Начало Великой Отечественной войны Исаков встретил в должности заместителя главкома северо-западного направления, координировал действия на море и на суше при обороне Прибалтики и Ленинграда, лично занимался подготовкой морских десантов на Ладожском озере, сыграл активную роль в создании Дороги жизни, связавшей блокадный Ленинград с Большой землей, руководил обороной Шлиссельбурга. Маршал Жуков вспоминал потом: «Я глубоко убежден, что адмирал Исаков был одним из выдающихся и талантливых военачальников Военно-морского флота. Вместе с командующим Балтфлотом Трибуцем он формировал бригады морской пехоты и в рекордно короткие сроки организовал взаимодействие артиллерии армии и флота».
«Товарищ Исаков — настоящий адмирал, умница. Без ноги, но с головой». Иосиф Сталин
В боях под Шлиссельбургом Исаков был тяжело контужен, навсегда потерял слух на левое ухо. Сразу после того, как удалось остановить первый натиск гитлеровцев на город на Неве, осенью 1941 Исакова отозвали в Москву и назначили начальником Главного морского штаба. Но вскоре адмирал оказался вновь на фронте — на этот раз на южном черноморском фланге. Ему было поручено координировать действия Черноморского флота, Азовской и Каспийской флотилий с оборонительными операциями сухопутных войск. 4 октября 1942 года адмирал попал под бомбежку немцев на прифронтовом перевале около Туапсе и был тяжело ранен в бедро. В госпиталь адмирал попал только спустя двое суток, когда уже началась гангрена. Последовала ампутация. Но даже после этого Иван Степанович остался в строю, в мае 1943 он вновь вернулся в свой московский кабинет начальника Главного морского штаба. Рассказывают, что Сталин частенько вспоминал в разговоре об Исакове в присущем ему стиле: «Товарищ Исаков — настоящий адмирал, умница. Без ноги, но с головой».
После войны адмирал Исаков занимал высокие посты не только в руководстве Военно-морского флота, но и в научных организациях и инстанциях, в частности в экспертной комиссии Министерства высшего образования и в редакции Большой советской энциклопедии, был научным консультантом кинофильма «Адмирал Ушаков», автором рассказов и сочинений по истории русского флота. А вот за мемуары Иван Степанович решил не браться. Сделал это осознанно, повторяя, что неизвестно, много ли времени отпущено судьбой на жизнь, в которой надо много еще успеть.
В последние годы жизни Исаков был членом редколлегии альманаха «Прометей» из серии «Жизнь замечательных людей». И за год до смерти взялся было за перо, даже название придумал нерядовое: «Записки мичмана Исакова, скорректированные адмиралом флота Исаковым», но осуществить задуманное не успел — скончался в октябре 1967 года.
